A partir do século XVI a.C., o poder crescente do reino indo-europeu de Mitani suplanta o dos Hurritas na Alta Mesopotâmia e nas regiões vizinhas.
Sob o reinado de Saustatar, Mitani aproveita o declínio dos Hititas para implantar-se na Síria. As populações locais são incitadas a revoltarem-se contra os faraós.
Tutmósis III vê-se obrigado a conduzir 17 campanhas para subjugar estas sedições, sem no entanto conseguir abater o poder de Mitani, com quem o Egito acabará por concluir uma série de alianças matrimoniais.